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胆管癌（CCA）是胆道肿瘤的一个亚类，起源于胆管上皮。它们大致可分为肝内和肝外胆管癌，其中肝外胆管癌更为常见。循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种液体活检技术，从外周血中死亡的肿瘤细胞中获得。检测可能基于肿瘤知情检测（tumor-informed）或肿瘤不可知检测（tumor-agnostic），前者需要进行组织取样以评估单个患者肿瘤中可检测到的突变。本文介绍一例肝内胆管癌病例，采用肝切除术和辅助化疗进行治疗，随后以肿瘤ctDNA为指导进行监测和管理。患者女，79 岁，于 2019 年 12 月因餐后上腹部疼痛三个月就诊。CT显示左肝叶肿块为 5.7x5.2 cm，手术病理证实为侵袭性CCA。患者在入院一个月后接受了左肝切除术和肝管空肠吻合术，随后开始辅助化疗。患者接受了标准监测以及ctDNA监测。患者肿瘤标志物在正常范围内，ctDNA一直为阴性，直到 2022 年 5 月ctDNA阳性，而CA19-9保持正常；CT成像没有疾病证据。2022 年 7 月进行的PET-CT显示手术切缘局部复发，这通过内镜活检得到证实。患者于 2022 年 10 月开始接受吉西他滨-卡培他滨化疗，完成四个周期的治疗，随后进行放化疗，目前处于基线功能状态，没有可检测到的影像学或分子疾病证据。
背 景
胆管癌（CCA）是胆道肿瘤的一个亚类，起源于胆管上皮。胆管癌大致可分为肝内和肝外胆管癌，其中肝外胆管癌更为常见。过去 40 年来，肝内胆管癌的全球发病率急剧上升，总体生存率（OS）较差，手术切除后的复发率高。虽然复发率很高，但有证据表明，对特定患者进行早期重复切除可延长无病生存期和OS，这凸显了适当随访的必要性。然而，几乎没有数据支持手术后监测的具体时间表或方式，目前的指南基于III期BILCAP试验中使用的时间表。
循环肿瘤DNA（ctDNA）是一种液体活检，已被证实是预后和监测各种恶性肿瘤的有效工具。ctDNA从死亡的肿瘤细胞中脱落到血液中，不仅能够检测出微小的疾病残留，还能为基于分子检测的进一步治疗决策提供信息。检测可以根据肿瘤情况进行，也可以根据肿瘤情况进行，前者需要采集组织样本来评估个体患者肿瘤中可检测到的突变。ctDNA可提供术后预后信息、肿瘤异质性信息以及多种恶性肿瘤的可量化复发风险。例如，在一项研究中，非转移性结直肠癌（CRC）根治性切除术后存在ctDNA会导致 5 年OS下降 25%，5 年无进展生存期下降 47%。事实上，许多成熟的ctDNA临床数据都来自CRC。然而，关于ctDNA在CCA中的作用，尤其是其在监测中的作用，目前的数据很少。本文介绍了一例局限性肝内CCA病例，该病例在标准治疗后复发，治疗以ctDNA结果、病史、体格检查、实验室检查和常规影像学检查为指导。
病 例
患者女，79 岁，于 2019 年 12 月就诊，有三个月的餐后上腹部疼痛病史，并且在之前三周内病情加重。她在就诊前 10 天出现黄疸，总胆红素为 7.1 mg/dL。磁共振胆胰管造影（MRCP）显示左肝叶肿块大小为 5.7x5.2 cm，并延伸至肝门，阻塞了肝总管；随后的PET-CT证实了这些发现（图1-2）。住院期间，患者接受了内镜逆行胰胆管造影术和塑料支架置入术，并最终于 2020 年 1 月接受了左肝切除术、肝外胆管切除术和Roux-en-Y右肝管空肠吻合术。刷检细胞学和手术病理学结果显示侵袭性低分化CCA，AJCC分期为pT3NXM0。荧光原位杂交检测未发现FGFR2重排。肿瘤微卫星稳定（MSS），检测到BAP1、CCND1、FGF3和FGF4的体系突变。患者依照BILCAP试验完成了 8 个周期的辅助卡培他滨治疗，并在癌症中心接受主动监测。每三个月进行一次CA19-9检查，并每六个月进行一次腹部和骨盆CT，以及提取肿瘤ctDNA。
▲图1 诊断时MRCP显示左肝叶肿块大小为 5.7x5.2 cm
▲图2 PET-CT显示左肝叶代谢亢进并延伸至肝门，与活检证实的CCA一致
术后监测结果持续阴性，直到 2022 年 5 月，即初次切除手术两年后，ctDNA检测阳性，为 0.13 MTM/mL（平均肿瘤分子/毫升）；有趣的是，在ctDNA阳性时，腹部和盆腔CT检查未显示任何复发性疾病的证据。两个月后进行的用于评估隐匿性疾病的PET-CT显示肝切除术边缘附近有一个代谢亢进病灶，研究人员担心局部复发（图3）。PET-CT检查两个月后，患者接受了内镜超声检查（EUS）并对肝周吻合口进行了活检，结果显示复发性低分化CCA。研究人员讨论了治疗方案，在患者首次ctDNA升高五个月后，开始使用吉西他滨和卡培他滨治疗四个周期，然后同时进行卡培他滨和放疗（图4）。目前，患者处于基线功能状态，在初次手术切除 40 个月后，影像学和分子检测显示患者没有疾病。
▲图3 初次切除术两年后肝切除边缘存在PET-CT高代谢灶
▲图4 从切除到复发及之后的临床时间线
讨 论
胆管癌是一种迄今为止唯一可能通过手术治愈的疾病。对于少数适合手术的患者，残留疾病仍然是一个关键问题，术后 5 年OS率为 20%-35%。超过OS后，预计超过 50% 的患者会出现复发，中位复发时间为 26 个月。早期试验表明，无论边缘状态如何，肝内胆管癌在治愈性手术后的无复发生存期（RFS）不到一年。到 2019 年，使用卡培他滨辅助治疗后，这一时间已提高到 24 个月。最近的ASCOT试验比较了所有胆道癌辅助治疗S-1与术后观察结果，三年RFS达到 62%。
随着对CCA的了解不断加深，患者寿命开始延长，临床必须将注意力转向对这种高度复发性恶性肿瘤的监测。当前的NCCN指南承认，没有数据支持对接受手术的患者制定特定的时间表或检测。因此，术后随访的算法是基于BILCAP试验中使用的时间表——前两年每三至六个月进行一次连续CT或磁共振成像，此后每 6-12 个月进行一次。2022 年发表的一项为期 20 年的单中心研究遵循上述指南，分析了早期发现和干预在复发性CCA中的作用。与化疗和最佳支持治疗相比，重复手术切除显示出显著的OS和RFS获益，并且R0切除结果明显优于R1切除。事实上，接受R0重复切除的 14 名患者中没有一人继续经历疾病复发。然而，只有 17% 的患者能够接受手术。其它研究也显示了重复切除的获益，并且结合辅助化疗也能改善预后，很明显需要适当的监测指南。
ctDNA作为一种生物标志物的效用已被反复证明，可用于术前复发风险、预后和RFS评估，尤其是在CRC中。与现行指南相比，连续ctDNA监测已被证明可以在CT成像前 16.5 个月预测CRC复发，中位提前时间为 8.7 和 9.8 个月。这段时间长度可能是决定患者是否能够接受重复切除以及是否可以实现R0切除的区别，从而有机会提高RFS。对于那些未被选择重复手术的患者，ctDNA也被用于指导辅助化疗的使用。例如，II期CRC管理指南并不明确，建议分析辅助化疗的风险和益处。DYNAMIC试验利用ctDNA指导治疗，与标准治疗相比，辅助化疗的使用量减少了近一半（15% vs. 28%），且没有降低RFS（两年时分别为 93.5% vs. 92.4%）。
需要针对CCA患者的类似前瞻性数据来指导临床实践。直到 2021 年，该领域的研究才有所进展，当时多中心数据证明了ctDNA在肝胆癌中的实用性和效用。与本文患者类似，肿瘤知情ctDNA的存在与疾病分期和术后临床治疗反应相关。这项研究为肿瘤知情ctDNA的可行性提供了新证据，为其在肝胆癌患者中的持续研究树立了标杆。需要这些类型的前瞻性数据来宣传ctDNA在检测微小残留病变、监测复发和指导术后管理方面的效用，以进一步指导临床实践。
CCA是胆道癌的一个亚型，其OS率低，少数患者适合进行根治性手术，并且术后复发率高。随着手术技术的改进和更多辅助化疗方案的探索，需要适当的监测指南来跟上延长生存期。本文病例证明了ctDNA作为生物标记物在检测复发和指导根治性手术切除后肝内CCA的管理方面的实用性。本文患者ctDNA阳性先于影像学和临床证据复发，与之前发布的数据一致，并且在最初手术切除后的三年内没有疾病证据，取得了良好的结果。使用前瞻性数据和临床试验的进一步研究将使临床能够识别术后复发风险高的患者，尽早发现这种复发，并旨在改善CCA患者的无复发和OS。
参考文献：
Monroe G股票高杠杆配资, Malla M. Post-operative Surveillance and Management of Intrahepatic Cholangiocarcinoma Using Circulating Tumor DNA: A Case Report. Cureus. 2024 Mar 10;16(3):e55914. doi: 10.7759/cureus.55914. PMID: 38601368; PMCID: PMC11003875.
发布于：江苏省